Solimo, compagno di Enea fondò la città di Lanciano, chiamandola Anxanum o Anxia, per onorare la memoria di suo fratello o compagno, Anxa.
I primi abitanti della zona furono gli Osci, la città subì le invasioni degli Etruschi, dei Galli e, in seguito, dei Romani, che la conquistarono definitivamente all'incirca, nell'anno 435 a.C., tanto da diventare prima colonia romana.
Al tempo dei Romani, essa possedeva edifici e monumenti tipici della città di un tempo: il teatro, le terme, numerosi templi, il ponte sulla valle della Petrosa, dedicato alla Divinità di Diocleziano.
Probabilmente l'antica Anxanum subì delle gravi distruzioni e dei saccheggi da parte della popolazione barbarica, e sembra certo che nell'anno 571 sia stata distrutta dai Longobardi. I nuovi conquistatori edificarono in seguito sul colle Erminio un fortilizio di forma rotonda, successivamente la popolazione indigena cominciò a ricostruire le abitazioni, formando il centro che avrebbe poi preso il nome di "Lancianovecchia".
I bizantini rioccuparono l'Italia e Lanciano mantenne la sua fedeltà ai Longobardi combattendo contro i greci che non riuscirono ad entrare nella città. Ciò avvenne in un secondo momento all'epoca in cui, i monaci basiliani di rito greco si insediarono nella chiesa dedicata ai Santi Legonziano e Domiziano.
In questa Chiesa avvenne all'incirca nel '700 il famoso Miracolo Eucaristico che ancora oggi è conservato nella Chiesa di San Francesco.
Sotto il dominio Bizantino, Lanciano riprese i traffici commerciali che si effettuarono per via terra.
Lanciano fu distrutta dal figlio di Carlo Magno re dei Franchi nella guerra mossa ai Longobardi (801). Con l'occupazione dei Franchi, la città fu riaggregata al Ducato Beneventano.
Alcuni documenti testimoniano che Lanciano prima del 1000 era una città importante cinta da mura e fortificata.
Durante l'epoca dei Normanni Lanciano divenne un'unica area urbana con l'annessione dei tre nuclei di Lanciano Vecchia, del Borgo e di Villa Nova; il primo rappresentava la "città militare", il secondo era un centro di attività commerciale e artigianale, ed invece, l'ultimo era un centro agricolo.
Nel 1200 Lanciano ebbe uno sviluppo economico, demografico ed urbano: dalla costruzione di monumenti all'ampliamento dei quartieri, dall'incentivazione delle attività artigiane al miglioramento delle condizioni delle popolazioni.
In tutto il medioevo l'attività dei lancianesi non fu rivolta, però, solo agli aspetti economici ma anche alle partecipazioni alle guerre ed alle lotte per difendere il proprio territorio ed i propri commerci e la propria indipendenza da coloro che volevano assoggetarla. Essa era sempre pronta ad aiutare militarmente il re di Napoli che era in lotta contro i pretendenti ed, in cambio di questi servizi, richiese l'indipendenza dal dominio dei feudatari, per essere una "Città demaniale" cioé direttamente soggetta alla Corona, con la comferma dei privilegi doganali per le sue fiere con il riconoscimento di questa demanialità.
Definitivamente il re Carlo II (1303) concedette alla città il diritto di nominarsi il "Mastrogiurato" carica che in fiera riassumeva i poteri civili e penali.
Nel 1426 arrivò in questa zona Giovanni da Capestrano (poi Santo), il quale riuscì a convincere i lancianesi e gli Ortonesi a fare pace dopo tante lotte che erano iniziate, già dal 1200 per lo sbarco nel porto di Ortona emanando un arbitrato che prevedeva l'uso comune del porto di San Vito che i lancianesi avevano costruito, ma più tardi i lancianesi ripresero le lotte per rivendicarne la proprietà esclusiva.
Nel 1441 il re d'Aragona premiò l'appoggio datogli da Lanciano, con la conferma della città nel demanio della Corona e libero possesso del porto di San Vito. Verso la metà del 1400 in aiuto del re d'Aragona giunsero nella città contingenti militari di epiroti, albanesi e anche profughi che formarono delle vere e proprie colonie. L'inserimento nella città di famiglie di nuova immigrazione scatenò all'interno della città scontri armati e omicidi di avversari; la lotta più sanguinosa fu quella tra i reppresentandi dei due gruppi della famiglia Ricci che coinvolse altre famiglie vicine, per cui lo scontro si inserì negli interessi politici e militari internazionali della Francia e della Spagna per il predominio in Italia.
I due gruppi delle famiglie Ricci denominati, gli uni "pretoriani" partigiani della Spagna di Carlo V, gli altri "Antoniani" partigiani della Francia, determinarono con il loro appoggio prima una occupazione francese (1528) di Lanciano seguitata da un'occupazione spagnola (1529). Ne seguì un orrendo saccheggio, un processo contro le città e le perdite di alcuni feudi come San Vito, Paglieta ed altri, e una dura pestilenza con la conseguente fine di ogni attività economica. La ripresa ci fu nel XVI secolo riportò Lanciano all'antico splendore. Lanciano risentì nel 1600 dello sfruttamento della dominazione spagnola in Italia tanto che dovette vendere tutti i suoi feudi e, infine, nel 1640 fu assoggettata essa stessa prima dal Duca Pallavicino e poi dal marchese di Vasto. I lancianesi reagirono per vie giudiziarie e poi con una aperta ribellione prendendo le armi contro il Marchese sotto la guida di Carlo Mognagugno. Però la rivolta non durò molto perchè il Preside della Provincia rioccupò Lanciano e con la forza ristabilendo il governo del Marchese. Ma i lancianesi continuarono a richiedere la reintegrazione della città nel Demanio Regio sino a quando fu abolita la feudalità. Nel 1656 la città fu colpita anche da una gravissima pestilenza. Non mancò comunque in questo periodo una rivincita della città in campo culturale.
Dopo una breve dominazione austriaca il trono del Regno di Napoli fu affidato a Carlo III dei borboni del ramo spagnolo e Lanciano, grazie alla sua posizione strategica, riuscì a riavviare i commerci ed i contatti con le terre italiane e europee.
Sorsero numerose società commerciali, alcune fottiglie, aziende artigianali, piccole industrie e attività bancarie. Emergevano una nuova classe di borghesi, di artigiani e di professionisti.
La rivoluzione francese e l'occupazione napoleonica del 1799 trovarono la città divisa tra i fautori delle nuove idee e dei principì di libertà, di eguaglianza e di fratellanza fedeli alla monarchia assoluta.
Le migliori famiglie lancianesi intellettuali furono coinvolte con la repubblica del 1799, con la Carboneria e con le società segrete, mentre il popolo minuto dei braccianti e dei contadini si mantennero fedeli ai paternalisti Borboni ed alla "Santa Fede".
Lanciano fu la prima città d'Abruzzo ad innalzare il vessillo della "repubblica". La "Repubblica Napoletana" durò poco sicchè i francesi non rientrarono di nuovo nel Regno di Napoli, come ricompensa all'odio dei Borboni, Lanciano ebbe dei Re Francesi il tribunale d'appello degli Abruzzesi che però inseguito perdette dopo la restaurazione di Ferdinando.
Alla causa dell'Unità d'Italia, Lanciano continuò a dare il contributo di intellettuali, rivoluzionari, poeti e letterati.
Anche ai moti del 1848 ed a quelli del 1860 per l'Unità Lanciano diede il suo contributo. Nel 1860, il giorno successivo all'entrate di Garibaldi a Napoli, il consiglio comunale di Lanciano dichiarava decaduta la dinastia Borbonica e aderiva al Regno d'Italia. Lanciano offriva la cittadinanza onoraria a Camillo Benso Conte di Cavour ed a Giuseppe Garibaldi che grati lo accettarono. Il reparto lancianese della Guardia Nazionale, prontamente istituito, si prodigò nella repressione delle bande dei briganti fedeli ai Borboni.
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